*	Investigación de la ataxia de Friedreich en Caenorhabditis elegans. Aproximación a la causa que origina la enfermedad
	F Palau^1, R Vázquez-Manrique^1,2, P González-Cabo^1, H Aziz^2, S Ros^1, H Baylis^2 ^1Instituto de Biomedicina, CSIC, Valencia. ^2Department of Zoology, University of Cambridge, Cambridge, UK La ataxia de Friedreich es una enfermedad progresiva autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen FRDA. La mutación más frecuente es la expansión del triplete GAA la cual previene su correcta transcripción. Esto conduce a la reducción en los niveles de frataxina, el producto de este gen, en las mitocondrias. El déficit de frataxina condiciona la aparición de un cuadro neurológico y sistémico que se expresa clínicamente por una ataxia progresiva debido a la afectación de las neuronas sensitivas del ganglio dorsal y de las vías espinocerebelosas, neuropatía sensitiva, miocardiopatía hipertrófica y manifestaciones endocrinológicas como la diabetes mellitus o la intolerancia a la glucosa. La función de frataxina es todavía como incierta. A raíz de los estudios en la levadura Saccharomyces cerevisiae, en células de pacientes y en ratones knock-out, se ha planteado varias hipótesis sobre la función fisiológica de la frataxina. Éstas incluyen la homeostasis del hierro en la mitocondria, regulación de los procesos de estrés oxidativo, el ensamblaje de los clusters Fe-S (ISC) o su participación en el proceso de la fosforilación oxidativa (OXPHOS). Todas estas hipótesis podrían explicar la sensibilidad a la apoptosis de las células de los pacientes. Nuestro objetivo en este trabajo es establecer un modelo en el nematodo Caenorhabditis elegans para el déficit de frataxina. Esto ha de permitirnos estudiar el papel celular de la proteína y disponer de un modelo relativamente sencillo para evaluar distintos agentes terapéuticos. Hemos determinado el patrón de expresión del gen ortólogo frh-1 en C. elegans mediante inyección de varios constructos frh-1:GFP. frh-1 se expresa en neuronas de la cabeza, músculos, intestino y faringe. Para emular la situación celular de los pacientes hemos utilizado la interferencia de RNA (RNAi) del gen frh-1, con el objeto de reducir la concentración de la proteína FRH-1, sin disminuir completamente su presencia en el gusano tal como ocurre en los pacientes, los cuales mantienen una función residual de frataxina. Los gusanos de la generación F1 son más delgados y cortos, los huevos no eclosionan (Egl o egg laying defective), muestran un bombeo faríngeo lento y arrítmico y una disminución del programa motor de la defecación. Los estudios fisiológicos muestran reducción de la longevidad y aumento de la sensibilidad al estrés oxidativo inducido con paraquat. Para intentar elucidar los procesos celulares en los que participa la frataxina, estamos investigando interacciones de frataxina con genes directamente involucrados en la fosforilación oxidativa mitocondrial y cuya actividad está alterada en pacientes y mutantes de levadura. El análisis de RNAi del gen frh-1 sobre el fondo mutante de la subunidad C del la succionato deshidrogenasa [mev-1(kn1)] produce un sintético letal. Estos datos sugieren que frataxina podría participar en la regulación de la fosforilación oxidativa.
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