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Drosophila: un modelo para el estudio
de la ataxia de Friedreich. Logros y dificultades actuales |
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JA Navarro, J Llorens, MJ Martínez-Sebastián, MD Moltó Departamento de Genética, Facultad de Ciencias
Biológicas; Universitat de València Drosophila melanogaster se ha convertido en un buen
modelo de estudio de las enfermedades humanas hereditarias, destacando
aquéllas de tipo neurodegenerativo. Esto se ha debido, por un lado, al gran número de estrategias y
herramientas genéticas desarrolladas para el estudio de la función génica, y
por otro, a la posibilidad de obtener en este organismo parámetros similares
a los que presenta la enfermedad humana. Nuestro
grupo se planteó utilizar D. melanogaster como modelo de estudio de la ataxia de
Friedreich. El gen fh de Drosophila es el ortólogo al gen humano
responsable de esta enfermedad. Su producto es una proteína de la familia frataxina con un péptido señal
de localización en la mitocondria. Recientemente, hemos confirmado dicha
localización en cultivos celulares tanto de Drosophila
como de mamífero. El gen fh se expresa en todos los estadios del desarrollo de la
mosca: desde el embrión al adulto. La expresión en el embrión y en los discos
imaginales ha sido estudiada con mayor detalle.
Frente a una expresión generalizada en embriones de 2 a 16 h., destaca una
expresión más específica en los discos imaginales. El análisis de la función de la frataxina,
en Drosophila, se está abordando mediante la utilización
del sistema UAS-Gal4 para generar fenotipos alterados por ganancia de función
(sobre-expresión) y por pérdida de función (interferencia de RNA) del gen fh. Este sistema nos ha permitido
dirigir, de forma controlada, la expresión de dicho gen según patrones
determinados en el tiempo y en el espacio. En concreto, hemos empleado
diferentes líneas Gal4 de expresión en sistema nervioso central y
periférico, diferentes tipos de
neuronas, mesodermo y sus derivados, así como de expresión ubicua en el
embrión y discos imaginales. En ambos tipos de
experimentos, se han observado alteraciones fenotípicas en las mismas líneas,
aunque el efecto de la sobre-expresión es mucho más
fuerte. Se han detectado, en el SNC y SNP, agregados neuronales
desorganizados, defectos de guía axonal y errores
de proyección. En los derivados mesodérmicos, los tejidos que han mostrado
mayor sensibilidad a las variaciones de la expresión de fh han sido el músculo somático, que aparece en el embrión con
alteraciones significativas en su organización, y los cardiocitos
y las células pericardiales, ausentes en algunas
regiones de la estructura embrionaria del corazón. Por otro lado, en algunas líneas como son las obtenidas de
los cruzamientos con neuralized (precursores sensoriales) y Elav (sistema nervioso embrionario),
aparecen adultos con disminución de la capacidad de escalada y de vuelo.
Estos resultados indican la presencia de un posible daño neuronal. Los
primeros análisis del cerebro, en ambas líneas, han mostrado vacuolización dependiente de la edad. La limitación más importante de este tipo de estudio
estriba en una falta de información exhaustiva de cada línea Gal4. Se
desconoce, en muchos casos, su expresión a lo largo de todo el desarrollo de Drosophila, es
decir de cada línea solo se tiene información de una ventana de este proceso.
Dado el ingente trabajo que representa la caracterización completa de cada
línea Gal4, ésta información queda supeditada, actualmente, a los esfuerzos
individuales de cada laboratorio. |
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