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ARN de interferencia para la enfermedad Machado-Joseph |
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Luis Pereira de Almeida (luispa@cnc.uc.pt) La enfermedad de Machado-Joseph (MJD) es una enfermedad autosómica neurodegenerativa dominante causada por una expansión de CAG en la región que codifica el gen ataxin-3. El ARN de interferencia tiene potencial terapéutico. La mayoría de los pacientes son heterozigotos portando un alelo que codifica el ataxin 3 de tipo natural y otro que codifica ataxin 3 mutante. Si se debe conservar o no la proteína del tipo natural aún es desconocido. Por ello nosotros desarrollamos un alelo específico y un no-alelo específico para silenciar el ataxin-3 mutante. Desarrollando el alelo específico que silencia y vuelve inactivo al ataxin-3 mutante selectivamente nosotros logramos el objetivo de ver un solo polimorfismo del nucleótido que está presente en más del 70% de los pacientes con la enfermedad de Machado-Joseph. Por medio de un lentintiviral logramos silenciar significativamente el ataxin-3 humano mutante, y así disminuyó la severidad de las anormalidades neuropatológicas asociadas con MJD "in vitro" y en el modelo de ratón de MJD. Para producir un silenciamiento que sería aplicable a todos los pacientes nosotros desarrollamos un no- alelo que silencia al ataxin-3 y demostramos que son eficaces y bien tolerados "in vivo". Se requiere más investigación para ver si la expresión de la proteína tipo "natural"debe de ser mantenida. Nosotros sobreexpresamos y silenciamos a la ataxin-3 del tipo "natural" en el modelo de ratón de MJD. Demostramos que esa sobreexpresión de ataxin-3 del tipo "natural"no protege contra la patología de MJD y el bajo nivel de ataxin-3 del tipo "natural" no agrava la patología de MJD. Nuestros resultados indican que las estrategias terapéuticas que
involucran el silenciamiento de un alelo-específico o un no-alelo
específico para tratar a los pacientes de MJD pueden resultar seguras.
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