El PPARagonista: tratamiento potencial para el ataxia de Friedreich

Marmolino Daniele, Manto Mario, Pandolfo Massimo.
Laboratorio de Neurología Experimental, Universidad Libre de Bruselas-ULB, Bélgica.

Resumen
El Ataxia de Friedreich (FRDA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva causada por la pérdida de función de la frataxina, una proteína mitocondrial cuya función precisa no es aún del todo conocida. En la FRDA se produce una deficiencia generalizada de actividad de proteínas hierro-azufre mitocondriales y citosólicas.

Adicionalmente, las células carentes de frataxina presentan una sensibilidad incrementada al estrés oxidativo producido por los ROS. Además, la regulación normal de la protección contra la tensión de la proteína manganeso superoxido dismutasa ( mnSOD) no se produce en las células de FRDA cuando se han expuesto al daño oxidativo.

El receptor gamma (PPAR -alfa) coactivador-1 alfa (PGC-1alfa) es un regulador de la biogénesis mitocondrial y simultáneamente regula a los genes involucrados en la respuesta al estrés oxidativo celular. En condiciones normales la expresión del mnSOD aumenta en paralelo con los niveles de PGC-1alfa después de la exposición de H2O2.

Recientemente, nosotros demostramos que los niveles de PGC-1alfa están reducidos en las células de FRDA y en los modelos animales. En este trabajo informamos de que esos niveles del mnSOD están significativamente reducidos en FRDA, asociados a niveles más altos de superóxidos O2 - dentro de la mitocondria. Además, nosotros mostramos que las células de FRDA fallan al activar al PGC-1alfa/mnSOD en respuesta a una alta dosis de H2O2, cuando las comparamos con las células de control (P <0.005).

Observamos que siRNA interviene en la transcripción de PGC-1alfa y reduce los niveles de mnSOD en controles y fibroblastos de FRDA (P <0.005), apoyando la hipótesis que los niveles de PGC-1alfa son críticos para la regulación de los niveles de mnSOD en la FRDA. Finalmente, la incubación de AICAR y pioglitazona protegen signifiicativamente a las células de FRDA del estrés inducido por el H2O2 mediante la regulación del PGC-1alfa y los niveles de mnSOD, en paralelo con una reducción de los niveles de O2 - (P <0.005).

La pioglitazona también pudo aumentar los niveles del mnSOD en el cerebelo y en el cordón Espinal del modelo de ratón FRDA-KIKO (40-45% de frataxina residual) (P <0.005). En este trabajo observamos por primera vez evidencias que la vía de la modulación farmacológica de la PGC-1alfa/mnSOD puede restaurar la respuesta al daño oxidativo en la FRDA.


 

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