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IGF-I en el ataxia de Friedreich: relación bidireccional con la frataxina |
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Carolina Franco, Silvia Fernández, e Ignacio Torres-Alemán Instituto de Cajal, CSIC, y CIBERNED. Madrid. España Los niveles reducidos de la proteína mitocondrial frataxina (Fxn) son los causantes de la Ataxia de Friedreich ( FA). Aunque el papel biológico de la frataxina aun no es del todo conocido, su deficiencia parece provocar tensión oxidativa intracelular. El IGF-I es un factor neuroprotector de amplio espectro involucrado en la muerte neuronal por estrés oxidativo. El IGF-I protege contra varios tipos de ataxia en los modelos experimentales de animal, y como recientemente hemos comprobado, en los pacientes de ataxia espinocerebelosa. Como una estrategia terapéutica general para las enfermedades neurodegenerativas es potenciar los mecanismos neuroprotectores endógenos, nosotros hemos probado la neuroprotección del IGF-I bajo la deficiencia de Fxn. Usando el sistema Cre/Lox para la ablación genética de la frataxina observamos que el IGF-I eleva los niveles de frataxina en los cultivos de astrocitos frataxin-deficientes pero no en los cultivos neuronales frataxin-deficientes. El tratamiento IGF-I revirtió el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial en los cultivos de astrocitos. IGF-I aumenta el nivel de proteína frataxina sin afectar a la síntesis del mRNA, y parece, por ello, que tiene un efecto post-translacional. Se simularon y reprodujeron acciones con IGF-I en astrocitos "naturales" con niveles normales de frataxina, así como en cardiomiocitos, otro tipo celular afectado por la enfermedad. A su vez, la deficiencia de Fxn condujo a niveles reducidos de IGF-I
del receptor. Extrañamente, la respuesta al IGF-I en los astrocitos Fxn-deficientes
permanece intacta, probablemente porque el antagonista fosfatasa PTEN
también era "regulado hacia abajo" (N de la T: "disminuido"). Un posible
eslabón bidireccional entre la frataxina y el IGF-I sugiere una posible
modulación biológica de frataxina por IGF-I, haciendo pensar en una
potencial eficacia terapéutica para este factor de crecimiento
pleiotrópico en la FA.
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