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Dos Nuevas Difenilamidas del ácido pimelico (HDAC Inhibidores) inducen la regulación sostenida de Frataxina en las Células de los Pacientes del Ataxia de Friedreich y en un Modelo de Ratón . |
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La ataxia de Friedreich (FRDA), es la ataxia recesiva más común en caucásicos, es debido a un nivel reducido de frataxina, una proteína altamente conservada, cuya disminución es el resultado de una expansión repetida en exceso del triplete GAA dentro del primer intrón del gen de la frataxina (FXN). Se encuentran marcas típicas de heterocromatina cerca del triplete expandido GAA en las células de pacientes con FRDA y en los modelos de ratón. Las histonas deacetilasas inhibidores (HDACIs) con una estructura de difenilamidas pimélicas y la especificidad de HDAC3 pueden decondensar la estructura de la cromatina del gen de FXN y restaurar los niveles del frataxina en las células de los pacientes de FRDA y en una repetición GAA basada en el modelo de ratón de la FRDA (llamado KIKI), procurando una nueva aproximación terapéutica para la ataxia de Friedreich. Resultados principales y metodología En un esfuerzo para mejorar el perfil farmacológico de las difenilamidas pimélicas (HDACIs) como potencial terapéutica para FRDA, sintetizamos compuestos adicionales con esta estructura básica y los protegimos para mantener la especificidad de las HDAC3. Caracterizamos dos de estos compuestos, 136 y 109, en los linfocitos de la sangre periférica de los pacientes de FRDA y en el modelo de ratón KIKI. Probamos su capacidad para regular la frataxina en un rango de concentraciones para determinar una dosis eficaz mínima. Determinamos así en ambos sistemas la duración del efecto de estas sustancias en el mRNA de la proteína frataxina, y en la acetilación de las histonas. Los efectos de estos compuestos excedieron el tiempo de exposición directa en ambos sistemas. Conclusiones Nuestros resultados apoyan el desarrollo preclínico de un avance terapéutico basado en las difenilamidas pimélicas (HDACIs) para FRDA y nos ofrece información para el plan de ensayos futuros, en humanos, con esos compuestos, sugiriendo una administración intermitente de esta medicación. Referencias Este trabajo fue financiado con las aportaciones de GoFar y la Fundación CRT (Italia), del premio de investigación translacional Kyle Bryant, de la Asociación Francesa Ataxia de Friedreich (AFAF), de los Fondos para la Investigación Científica - FNRS y de los Fondos Erasme - Jean Van Damme para MP; por la Alianza de Investigación de Ataxia del Friedreich (FARA), la Fundación del Ataxia Nacional (NAF), los Institutos Nacionales de Desórdenes Neurológicos e Ictus (NINDS) La Corporación de Repligen consolidó, en parte, el trabajo descrito. Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el plan del estudio, recolección de los datos y análisis, decisión para publicar, o preparación del manuscrito. La Corporación Repligen ha adquirido una licencia Instituto de
Investigación Scripps para el desarrollo de los inhibidores de
difenilamina pimélicos (HDAC) que sintetizaron en el laboratorio de JMG.
Repligen optó por patentar las moléculas descritas en este manuscrito.
GB, SJ y JRR son empleados de Repligen y JMG es un consultor de Repligen.
Este régimen corporativo no altera la adhesión de los autores a la
política de PLoS ONE de compartir datos y materiales.
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