Las jornadas fueron organizadas por Ataxia del Reino Unido, y tuvieron lugar durante los días 15 y 16 de Septiembre en la Universidad de Hertfordshire (Havilland campus), situado en Hatfield. El lugar se utiliza como residencia universitaria, y está situado a unos 40 kilómetros al norte de Londres. La reunión ha sido de dos días de duración, en el primero de los cuáles tuvo lugar la conferencia científica y en el segundo se trató la organización de Euro-Ataxia (Asamblea General).

La presentación y bienvenida fue realizada por el Dr. Barry Hunt, Jefe del Comité científico de Ataxia UK (Ataxia del reino Unido), y padre de una chica afectada de Ataxia de Friedreich.

Investigación sobre ataxias recesivas. Por el professor Massimo Pandolfo, Servicio de Neurologie del Hôpital Erasme, Brusselas:

El profesor Pandolfo, habló de la colaboración que mantiene con el Profesor Gottesfeld. Los objetivos más cercanos que su equipo tiene planteados y son:

A- Empleo en vivo de la poliamida de pirilo-imidazol y de los inhibitorios de la histona deacetilasa para superar el problema de la trascripción del gen de la Ataxia de Friedreich.
B- Identificar pequeñas moléculas capaces de aumentar el nivel de frataxina en células de animales transgénicos portadores de la mutación característica de la ataxia de Friedreich. Es una continuación del anterior proyecto. El proyecto se marca como objetivo la identificación de moléculas no tóxicas que aumenten significativamente y lo más posible la producción específica de frataxina, corrigiendo las modificaciones bioquímicas inducidas por el déficit de esta proteína. Esta búsqueda es fruto de la colaboración entre los equipos de Prof. Pandolfo y del Prof. Gottesfeld, del Scripps Research Institute. en la Jolla, California. El proyecto implica estudios preliminares sobre modelos murinos (ratones knock-out). Estas moléculas han sido muy prometedoras en cultivos celulares, pero se requiere probar en los modelos animales knock-out (GAA)230, previamente a poderse realizar ensayos clínicos en humanos.

Se pretende:

1- Obtener valoración del efecto de derivados de FA1 y de BML-210 en diferentes tipos de células aislados en individuos enfermos de Ataxia de Friedreich. Los niveles de frataxina serán determinados por diversas técnicas.
2- Generación de líneas celulares de ratones "knock-out" para una expansión GAA en el gen de la frataxina del modelo de ratón.
3- Estudiar el efecto de los inhibidores de las histona deacetilasa y de las pirrol-imidiazol poliamidas, se aislarán células estaminales nerviosos y gliales. Estas células diferenciadas serán expuestas a las moléculas en estudio.
4- Después de los estudios preliminares de fármaco, cinética y toxicidad previstas, en el laboratorio del Prof.Gottesfeld, las moléculas más prometedoras serán suministradas a los ratones knock-out.
5- Serán testados los niveles de frataxina en varios órganos: cerebro, cerebelo, médula espinal, corazón.

Estos proyectos suponen un coste de 100.000 € y otros 110.000 €. Parte de la financiación ha sido conseguida por el Comité RUDI, FARA (Friedreich's Ataxia Research Alliance), y un banco italiano de Turín, pero falta conseguir el resto de la financiación, por lo que las personas interesadas en aportar financiación para agilizar estos proyectos, puede ponerse en contacto con nosotros, y les indicaremos el modo de colaborar. La única manera de que avance la investigación es realizando aportaciones económicas aunque sean pequeñas. Si la investigación en Ataxia de Friedreich ha avanzado, es gracias a la inversión económica que se ha realizado.

El Dr. Marios Hadjivassiliou, Department of Neurology, Sheffield Hallamshire Hospital, Reino Unido, intervino sobre ataxias esporádicas, indicando estudios epidemiológicos del Reino Unido y las dificultades que encontraban para captar pacientes.

El Dr. Antoni Matilla, University College London Institute of Child Health, London, Reino Unido, presentó la conferencia titulada: "De la investigación básica al establecimiento de posibles tratamientos terapéuticos para las ataxias dominantes". Las ataxias espinocerebelosas dominantes (SCAs) son un grupo muy heterogéneo de ataxias de herencia dominante, caracterizadas por pérdida de sentido del equilibrio y de coordinación motora, causadas por disfunción del cerebelo y del tronco cerebral principalmente, además de sus conexiones aferentes y eferentes. Los procesos moleculares y celulares que llevan a la neurodegeneración en las SCA's están aún poco claros, y no hay terapias efectivas disponibles todavía.

Durante la primera parte de la presentación, el Dr. Antoni Matilla Dueñas mostró sus resultados obtenidos recientemente de la investigación básica que ha realizado su equipo para descifrar la función de la proteína ataxina 1. Un defecto en la proteína ataxina 1 es responsable de la ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1). Así, SCA1, al igual que otros tipos de ataxia dominante como son SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA17 y DRPLA son debidas a unas expansiones del aminoácido glutamina en las proteínas ataxinas 1, 2, 3, la subunidad del canal de calcio alfa 1A, 7, 17 y atrofina 1 respectivamente. Estas expansiones producen cambios conformacionales en estas proteínas, y causan defectos en las funciones de las mismas que llevan a la pérdida de neuronas.

Sus datos recientes demuestran que ataxina 1 tiene un papel importante en la regulación de la transcripción de genes (la transcripción génica es uno de los primeros pasos moleculares que conduce a la producción de proteínas) que participan en programas de control motor en el cerebelo y en otras regiones del cerebro humano. Esto es muy interesante, ya que estos programas genéticos están disregulados en SCA1 y probablemente también en otros tipos de ataxia, ya que hay evidencias de que rutas moleculares comunes están afectadas en la mayoría de las ataxias hereditarias, tanto en las heredadas con patrón recesivo como dominante.

Los datos indican que ataxina 1 ejerce de co-regulador de la transcripción de genes que son diana de la hormona retinoidea y tiroidea en el cerebro. Estas hormonas tienen un papel muy importante en los mecanismos de desarrollo y diferenciación de ciertos tipos de neuronas y partes del cerebro, incluido el cerebelo, por lo que el Dr Matilla cree que defectos en estos mecanismos de regulación neuronal podrían inducir disfunciones tempranas en las neuronas donde la ataxina 1 actúa: principalmente en el cerebelo, en el tronco cerebral, en el mesencéfalo, y en los ganglios basales.

Se sabe que estas regiones nerviosas son imprescindibles para el control de las funciones motoras en vertebrados superiores. En particular, hay una disregulación del sistema de neurotransmisión dopaminérgica en SCA1, ya que deficiencias en la función de la ataxina 1 producen reducciones severas del receptor de la dopamina tipo 2, que es el receptor dopaminérgico que tiene más afinidad por el neurotransmisor dopamina. Deficiencias en el sistema dopaminérgico son responsables de la neurodegeneración observada en otras enfermedades neurodegenerativas motoras, como son las enfermedades de Parkinson y de Huntington. La novedad estriba en que no se había relacionado claramente el sistema dopaminérgico con las ataxias hereditarias, con lo que substancias utilizadas para reducir los síntomas clínicos en pacientes con Parkinson podrían ser ahora útiles para tratar a pacientes con ataxia.

Según el Dr. Matilla, no sorprende que alteraciones del sistema dopaminérgico produzcan síntomas de ataxia porque hay muchas formas de parkinson que van acompañadas de ataxia motora. También hay otras ataxias dominantes, como SCA3 y SCA17 donde los pacientes afectados tienen claros síntomas parkinsonianos por estar afectada la sustancia nigra en el mesencéfalo y los ganglios basales, que son las dos regiones en el cerebro donde se encuentra la mayor parte de la dopamina.

El Dr. Matilla está ahora tratando de identificar todos los genes cuya expresión es regulada por ataxina 1 para realizar un cartografiado exacto de todos los programas genéticos expuestos que podrían producir ataxia. De esta forma, se obtendrán marcadores moleculares para cada tipo de ataxia que podrán ser dianas y objetivos terapéuticos. Por otra parte, ya ha iniciado estudios para ver si reguladores de las hormonas tirodeas y retinoideas previenen síntomas clínicos en ratones transgénicos atáxicos.

En la segunda parte de su conferencia, el Dr Matilla disertó sobre los ensayos preclínicos y clínicos que se están realizando actualmente con varias substancias con vistas a paliar los síntomas atáxicos en pacientes con ataxias dominantes. Los esfuerzos realizados por la investigación en los últimos 10 años están empezando a dar sus frutos, y ya hay estudios que demuestran que algunas substancias ralentizan los procesos degenerativos en algunas ataxias. Algunos ejemplos de tratamientos que se han probado en las ataxias dominantes son:

a) Un ensayo preliminar abierto con acetazolamida ha reducido temporalmente la severidad de los síntomas en la SCA6.
b) Se han usado reguladores dopaminérgicos y anticolinérgicos para aliviar el temblor, la bradikinesia o la distonia en SCA2 y SCA3.
d) La espasticidad en las SCA's se trata eficazmente con baclofeno, tizanadina, o mimentina.
e) En casos selectos, donde otros tratamientos han fallado, la toxina botulímica se ha usado para tratar con éxito la distonia y espasticidad.
f) El temblor de intención se ha mejorado con benzodiazepinas, bloqueadores beta, o mediante estimulación talámica crónica.
g) Los calambres musculares, a menudo presentes al inicio de la condición en las SCA's 2, 3, 7, y DRPLA, se alivian con magnesio, chinina, o mexiletina.
h) Los datos preliminares de un reciente ensayo abierto con gabapentina han mostrado mejora de los síntomas cerebelosas en pacientes con ataxia mediante el aumento de la concentración del neurotransmisor GABA en el sistema nervioso central y, así, estimulando la neurotransmisión GABAérgica.
j) Las chaperonas químicas y moleculares previenen la toxicidad bloqueando las interacciones impropias de la proteína, facilitando la degradación de las proteínas enfermas, o bloqueando eventos de señalización que llevan a la disfunción neuronal y apoptosis. Congo Red, tioflavina S, crisamina G, y "Direct Fast" han mostrado eficacia suprimiendo la agregación en estudios de laboratorio.
k) Algunos compuestos moleculares, como el solvente orgánico dimetilsulfóxido (DMSO) y el celular osmolito glicerol, el trimetilamina N-óxido y trehalosa, aumentan la estabilidad de las proteínas en su estructura nativa; pues son conocidos como chaperonas químicas en base a su influencia en el plegado de la proteína. Son eficaces previniendo la muerte celular activada por la ataxina 3 mutada.
l) La trehalosa fue identificada en una monitorización in vitro como inhibidor de la agregación polyQ, y su administración reduce la atrofia del cerebro, mejora la disfunción motora en ratones transgénicos con problemas motores.
m) Recientemente, se ha identificado en ensayos usando células-libres, una nueva generación de pequeños compuestos químicos dirigidos directamente a la agregación polyQ sin citotoxicidad significativa.
n) Por un mecanismo diferente, una pequeña molécula que actúa como un co-inductor de la respuesta de choque de temperatura prolongando la actividad de factor de transcripción de HSF1, el arimoclomol, mejora significativamente los fenotipos de comportamiento, previene la pérdida neuronal, prolonga la supervivencia y ralentiza la progresión de la enfermedad, en un modelo del ratón.
o) Similarmente, la activación de la respuesta de choque de temperatura con geldanamicina inhibe la agregación y previene la muerte celular en ensayos de laboratorio. Esto sugiere que la activación farmacológica de la respuesta celular de choque de temperatura puede, por consiguiente, ser un acercamiento terapéutico eficaz para tratar las enfermedades neurodegenerativas.
p) Los compuestos dirigidos a modular la función mitocondrial como la coenzima Q10, creatina y el ácido taurousodeoxicólico (TUDCA), o a la autofagia, como el inhibidor mTor rapamicina y sus variantes, están mostrando eficacia en la reducción de la toxicidad celular en modelos animales, y actualmente está probándose en ensayos clínicos.
q) La activación de caspasa, la cual normalmente precede a la muerte neuronal y celular puede ser objetivo con inhibidores de caspasa, como zVAD-fmk, CrmA, cistamina, FADD DN, y minociclina. Éstos se han mostrado eficaces para prevenir la progresión de la enfermedad, retrasar el inicio de los síntomas, y extender la supervivencia en varios modelos de ratones con síntomas neurodegenerativos.
r) Otros agentes promueven la eliminación de proteínas mutadas en el Sistema Nervioso Central con bloqueadores de señalización de Ca2+, como los inhibidores específicos subunidad-NR2B de los receptores N-metil-D-aspartato de glutamato, y bloqueadores del receptor metabotrópico glutamato mGluR5, y del inositol 1,4,5-trisfosfato InsP3R1, pueden ser beneficiosos para el tratamiento de algunos subtipos de ataxia espinocerebelosa.
s) También podrían ensayarse acercamientos terapéuticos por la vía ubiquitina-proteasoma, retardando la agregación de proteínas y reforzando los efectos deletéreos asociados con la degradación de proteínas tóxicas.
t) El papel que algunas ataxinas juegan en la transcripción génica y, más importante, la supresión de los efectos citotóxicos mediada por algunos de sus reguladores co-transcripcionales se está usando para modular los efectos patológicos de las ataxinas mutadas, abriendo camino para nuevas estrategias terapéuticas en el tratamiento de algunas de las SCA's.
u) El reciente progreso investigador en HDAC ha hecho posible el desarrollo de inhibidores específicos de la familia de proteínas HDAC, estos compuestos podrían ser candidatos eficaces para el tratamiento de la ataxia espinocerebelosa.
v) Las estrategias neuroprotectoras dirigidas a los defectos específicos bioenergéticos podrían significar una promesa particular en el tratamiento de las condiciones espinocerebelosas.
w) La neuroproteción por el factor de crecimiento insulínico IGF-1 regulando la vía de señalización PI3K/Akt levanta su posible potencial para detener la neurodegeneración cerebelosa. Aunque los resultados preliminares con IGF-1 en ratones atáxicos son algo decepcionantes, es prematuro todavía descartarlo para los tratamientos de algunos tipos de ataxia.
x) Las aproximaciones de terapia génica y celular son consideradas para el tratamiento de las neurodegeneraciones espinocerebelosas. Estas estrategias han mostrado su eficacia tratando la neurodegeneración en la enfermedad de Parkinson y en la esclerosis lateral amiotrófica.

Para concluir, hemos avanzado enormemente en el conocimiento de los mecanismos moleculares que causan las ataxias, y ahora sabemos que los síntomas atáxicos se producen por diferentes mecanismos que conducen a la pérdida de neuronas necesarias para las funciones motoras. Esto sugiere que tratar simultáneamente varias dianas en diferentes rutas moleculares pudiera ser terapéuticamente necesario para prevenir la neurodegeneración y conservar la función neuronal. También sabemos que rutas celulares comunes producen diferentes tipos de ataxia, tanto recesivas como dominantes. Estos avances nos están permitiendo entender cómo la disregulación de estas vías media en la progresión de los síntomas atáxicos, y nos está llevando a establecer estrategias terapéuticas eficaces, las cuales podrían mostrarse beneficiosas en el tratamiento de las ataxias espinocerebelosas, esperemos en un plazo no muy lejano.

El Dr Antoni Matilla Dueñas es originario de Barcelona, donde inició su trabajo en ataxias dominantes en 1991. Sus intereses científicos en ataxias le llevaron a los Estados Unidos en 1994, donde contribuyó a generar los dos primeros modelos de ratón transgénico para una ataxia hereditaria como parte de su tesis doctoral. En el año 2000 se trasladó al Reino Unido donde ha establecido su propio grupo en Londres. Actualmente está investigando el papel de la ataxina 1 en la regulación transcripcional, y ha identificado recientemente las rutas celulares y moleculares reguladas por ataxina que producen ataxia y deficiencias motoras en SCA1 y otros tipos de ataxia. Su objetivo es trasladar este conocimiento obtenido al diseño de terapias para tratar SCA1 y otras ataxias hereditarias. El Dr. Antoni Matilla ha Realizado de 30 publicaciones científicas en revistas de gran prestigio internacional, y es coordinador científico del proyecto integrado EUROSCA sobre ataxias dominantes financiado por la Comisión Europea. Desde el año 2005 es Editor Jefe de la Sección de Genética de la revista científica "The Cerebellum".

Potenciales tratamientos para ataxia de Friedreich, Idebenona. por Santhera Pharmaceuticals.

Han indicado cómo van los ensayos en la fase II, con la realización de los ensayos clínicos a doble-ciego y utilizando placebo controlado en la Fase II del ensayo clínico SNT-MC17/idebenona. Este ensayo fue diseñado para establecer datos de seguridad adicionales en pacientes jóvenes con Ataxia de Friedreich, particularmente a las dosis más altas, principalmente y para estudiar la eficacia potencial de Idebenona en los síntomas neurológicos de la enfermedad.

En el ensayo se enrolaron un total de 48 pacientes, con 12 pacientes en cada uno de tres grupos de dosis y un grupo del placebo. Los datos de este ensayo confirman la seguridad del medicamento. El análisis preliminar de los resultados del ensayo sugiere que la Idebenona puede tener una tendencia en la mejora proporcional de los parámetros neurológicos en los pacientes. Se piensa que Idebenona mejora el equilibrio y el flujo de electrones dentro de la mitocondria, aumentando la producción de energía, por consiguiente, dentro las células neuronales y musculares de pacientes, protegiéndolas de la muerte celular.

Varios ensayos clínicos proporcionan una fuerte evidencia que la Idebenona puede ofrecer una opción del tratamiento eficaz para Ataxia de Friedreich, reduciendo el incremento de la pared del corazón (cardiomiopatía). Además, datos de esta fase II del ensayo clínico hace pensar en efectos positivos en la función neurológica.

Ya se ha entrado con Idebenona en la fase III, de desarrollo clínico.

Erythropoyetin (rhuEPO) como terapia potencial para ataxia Friedreich. Por la Dra Barbara Scheiber-Mojdehkar, University of Vienna, Austria. Información sobre la primera fase del ensayo que están realizando.

Un total de 11 pacientes (4 mujeres y 7 hombres) han participado en el ensayo, durante 8 semanas, y se les ha suministrado 70 IU de "NeuRecormon" (uno de los nombres comerciales del fármaco) por kilo, tres veces por semana.

1- El ensayo ha demostrado que hombres y mujeres responden a la EPO de manera diferente.
2- En los hombres, el nivel de hemoglobina aumentó durante las 3 primeras semanas, luego se estabilizó y al final del ensayo descendió ligeramente.
3- A dos de los hombres que participaron se les tuvo que extraer sangre, pues sus niveles de hemoglobina aumentaron más de lo previsto.
4- En las mujeres no se aprecia aumento de hemoglobina.

La Dra. Bárbara Sheiber-Mohdejkar presentará los resultados finales probablemente en noviembre, durante el encuentro en Washington de FARA (Friedreich's Ataxia Research Alliance).

Se estudiaron los niveles de frataxina y de stres oxidativo en células sanguíneas, no habiendo sido posible realizarlo en neuronas, y los resultados preliminares muestran que:

A- En tres de los participantes no hubo aumento del nivel de frataxina. En uno de los casos, este efecto podría deberse a la medicación con otros fármacos, pero no existe explicación aparente en los otros dos casos.
B- El aumento medio en la producción de frataxina fue del 50 por ciento, y este porcentaje incluye a los pacientes en los que no se observó ningún efecto.
C- También se midió el 8-OHdG, un indicador del estrés oxidativo, mostrando una reducción considerable de estrés oxidativo.
D- Los pacientes afirman haber experimentado mejoría en su capacidad auditiva, habla, y energía.
E- Se trata de resultados preliminares, en los cuales la mejoría de los pacientes se basa en sus propias sensaciones.

La Dra. Bárbara Sheiber-Mohdejkar nos confirmó, después de la conferencia, que está dispuesta a enviar el protocolo del ensayo que tienen diseñado a otros neurólogos interesados en llevar pruebas a cabo.

Futuros tratamientos para ataxias con células troncales. Por el Dr. Stephen Ray, Ribostem, Reino Unido.

El Dr. Ray, pertenece a una compañía de biotecnología de medicina regenerativa del Reino Unido, basada en inducir la diferenciación de tejidos específicos en adultos derivados de las células troncales. El enfoque de la compañía es desarrollar nuevas técnicas en el campo de la medicina regenerativa para mejorar la reparación de tejidos que usan células troncales y sus moléculas secretadas. Los blancos terapéuticos para el desarrollo inicial de la compañía incluyen enfermedades de neuronas motoras, esclerosis en placas, y terapias para cáncer.

Habló de que el tema está en fase muy preliminar y, al día de hoy, no hay resultados prometedores en terapia celular en desórdenes degenerativos, a pesar de que en enfermedades como el Parkinson se probó está técnica hace más de 20 años, sin que haya habido resultados contrastados fiables y mantenidos en el tiempo, respecto a la ventaja de la misma. Por supuesto, apuestan por esta tecnología, pero se necesita mayores esfuerzos de inversión y conocimiento para el desarrollo efectivo de estas técnicas.

También habló del tema de las terapias celulares aplicadas en China, y criticó la falta de protocolos fiables y contrastados que pudieran permitir valorar la eficacia de los tratamientos.

Rehabilitación en ataxias. Por el Dr. Ewout Brunt, University Hospital Groningen, Holanda.

El Dr. Ewout, que tiene una enorme experiencia en tratamiento de afectados de ataxia, habló de la enorme importancia que tiene la rehabilitación y las experiencias que se llevan a cabo en su hospital. Coincide con el planteamiento de la mayoría de neurólogos informados de nuestro país, y con la experiencia de los enfermos. La rehabilitación continuada y adaptada a las necesidades del paciente, mejora su calidad de vida y retarda los avances de la enfermedad.

El día 16 sábado se dedicó a realizar la Asamblea General de Euro-Ataxia con renovación de parte de los componentes de la Junta directiva. De hecho cambia el presidente Marco Meinder, que pasa a ocuparse de la tesorería.

La Junta Directiva de Euro-Ataxia queda constituida del siguiente modo:

1- Presidenta: Helen van Wijk, holandesa. Esposa de un enfermo de SCA 6, fallecido. Habla español.
2- Vicepresidente: Carlo Casali. Neurólogo italiano.
3- Secretaria: Mary Kearney, Médica, madre de dos niñas afectadas de Ataxia de Friedreich.
Tesorero: Marco Meinders Anterior presidente de Euroataxia. Familiar de enfermo de SCA6. Habla español.