Jornadas científicas de convivencia e intercambio FEDAES 2007.
Resumen de Mari Luz González Casas.
El Monasterio jesuita de San Luís se alza sobre la pequeña población de Villagarcía de
Campos (Valladolid). En este entorno, ideal para el recogimiento y la paz interior, tienen lugar
las jornadas de convivencia, organizadas por FEDAES, los días 15, 16 y 17 de junio.
Las jornadas comienzan el viernes, 15 de junio, por la tarde. Después de la comida, tiene lugar una exposición de material ortoprotésico. A lo largo de la tarde van llegando más personas procedentes de distintas partes del país.
Tras la cena, una pequeña fiesta de convivencia nos brinda la oportunidad de charlar animadamente con otros participantes y hacer nuevas amistades.
El sábado, 16 de junio, fue una intensa jornada de ponencias.
Inaugura el acto Doña Pilar Martín Iglesias, presidenta de la Asociación de Ataxias de Castilla y León.
El Dr. Francesc Palau, del Instituto de Biomedicina de Valencia, habló de los resultados de
las últimas investigaciones. El Dr. Palau viene trabajando en la ataxia de Friedreich desde
1989, y los objetivos han ido variando conforme han ido haciéndolo las investigaciones. Sus
investigaciones han evolucionado desde el análisis genético hasta el desarrollo de modelos
animales y el análisis de la respuesta a fármacos en estos modelos.
En la actualidad, se está trabajando en la función de la frataxina, proteína mitocondrial deficitaria en la ataxia de Friedreich, y la fisiopatología del déficit de frataxina. Para ello, aborda el problema desde la perspectiva de la genómica comparada empleando organismos inferiores como modelo. Trabaja en el laboratorio con Saccharomyces cervisiae para investigar las interacciones de frataxina con otras proteínas.
El análisis funcional se aborda mediante el análisis genético de mutantes de levadura y el análisis bioquímico pertinente. Un segundo modelo es el nematodo Caenorhabditis elegans. Desde 1999, en colaboración con el DR. Howard Baylis, Universidad de Cambridge, Reino Unido, viene implementando y poniendo a punto un laboratorio de C. elegans como modelo de análisis fisiopatológico y farmacológico para la ataxia de Friedreich y otras ataxias hereditarias.
El Dr. Ignacio Torres Alemán, del Instituto Cajal, CSIC, Madrid, disertó sobre el estado actual de las investigaciones con IGF-1 para su uso en ataxias y otras enfermedades neurodegenerativas.
En muchas enfermedades del sistema nervioso central están alterados los niveles de IGF-1. La IGF-1 es una proteína producida por el organismo. Hace aproximadamente diez años comenzaron los estudios con esta proteína. Los animales de laboratorio a los que se les había provocado ataxia mediante una toxina, consiguen recuperarse al 100% al ser tratados con IGF-1.
En otros tipos de ataxia se consigue también un alto porcentaje de eficacia, aunque los
resultados son más modestos, pero sobre todo se constata que el IGF-1 alarga un 300% la
longevidad de los ratones tratados.
En la Ataxia de Friedreich, al disminuir los niveles de frataxina, los receptores de IGF-1 suben debido a que tienen "hambre" de esta hormona. El nivel de IGF-1 actúa como una señal de rescate genérico, ya que ayuda a las células a optimizar su funcionamiento.
Desgraciadamente, debido a la baja incidencia de las ataxias, las industrias farmacéuticas muestran escaso interés por el IGF-1. Por otra parte, el IGF-1 parece ser eficaz para una enfermedad de mayor incidencia: el Alzheimer. Se está siguiendo esta estrategia para despertar el interés de las farmacéuticas hacia el IGF-1. Además, los modelos murinos con Alzheimer están más desarrollados que los de ataxia.
Según el Dr. Torres Alemán, el IGF-1 podría funcionar como terapia para las ataxias hasta que se encuentre un fármaco que vaya al perfil etiológico de la enfermedad, es decir, una terapia específica capaz de reparar el mecanismo biológico que provoca la enfermedad.
¿Cómo actúa el IGF-1?.
· Estimula el riego cerebral, ya que promueve la formación de vasos sanguíneos.
· Optimiza el rendimiento de las neuronas al recibir mayor aporte de oxígeno y nutrientes.
Finalmente, el Dr. Torres Alemán propone una terapia combinada que controle pequeños efectos de la enfermedad: administrar el IGF-1 junto con antioxidantes, puesto que al disminuir el estrés oxidativo se optimiza la acción terapéutica del IGF-1.
A continuación, el Dr. Filip Lim, del Instituto de Biología Molecular Severo Ochoa, Universidad
Autónoma de Madrid, habló de la "Terapia génica, y progenitores neuronales derivados de
pacientes de ataxia".
Comenzó este trabajo aproximadamente hace tres años.
En una primera fase se utilizó un gen artificial, más simple y más rápido, puesto que sólo contenía la parte de ADN que codifica la frataxina. En esta prueba de concepto se llega a la conclusión de que el gen de la frataxina es capaz de recuperar la función neurológica en ratones.
En la segunda fase de este trabajo se usa el gen natural, que es mucho más largo que el artificial. Trabajan con el modelo murino de Estrasburgo (Helen Puccio y Michael König). Si se elimina el gen, el ratón muere, puesto que su organismo no es capaz de producir frataxina. Por este motivo, en Francia se crean los ratones llamados Lox-p. Los elementos Lox-p flanquean al gen de la frataxina de forma que se pueda usar la CRE- recombinasa. Se ha preparado un vector de recombinación homóloga usando la metodología loxP/CRE recombinasa, con objeto de poder regular la inactivación del gen.
Se usan vectores derivados del Herpes simple 1 (VHS-1). Este virus no puede replicarse, así que no hay peligro de que infecte a las personas. Se está usando ya en pruebas clínicas (terapias anti-cáncer) y actualmente existen ya 3 o 4 pruebas clínicas en marcha. Este precedente facilita la entrada de la terapia génica en la fase clínica.
El Dr. Lim trabaja en colaboración con un grupo de investigadores de Oxford. El herpesvirus
tiene otra gran ventaja: son los únicos virus capaces de empaquetar tanta información
genética. El gen natural tiene 135Kb (kilobases) y el herpesvirus puede llevar hasta 150 Kb. El
herpesvirus es mejor que el retrovirus o el lentivirus.
Los problemas actuales de la terapia génica son los siguientes:
· A diferencia de las enfermedades de la sangre, en las enfermedades neurológicas no se
puede inyectar el virus en cualquier parte del organismo.
. No se pueden tratar enfermedades neurológicas "ex -vivo", es decir, mediante "extracción"
del organismo - "tratamiento"- "reinyección"en el organismo.
· Es necesario disminuir la toxicidad de los vectores.
. Es necesario mejorar la expresión de los vectores tanto en el espacio (que actúen allí donde
tengan que reparar los daños) y en el tiempo (que la acción terapéutica dure para toda la
vida).
El Dr. Antoni Matilla, del Institut dŽInvestigació Biomédica de Bellvitge, informó sobre los últimos avances en la investigación sobre ataxias dominantes.
Nota: el resumen sobre la ponencia sobre ataxias dominantes, no se pudo realizar por fallo de sonido en la grabadora.
D. Isaac Amela Abellán, doctorando del Laboratorio de Bioinformática del Instituto de
Biotecnología y Biomedicina de la Univ. Autónoma de Barcelona, habló sobre el estudio
computacional de la interacción entre las proteínas clave de la ataxia de Friedreich.
El Dr. José Luís Muñoz Blanco, neurólogo del Hospital Universitario Gregorio Marañón, de Madrid, presentó su proyecto de experimentación con células de glia olfatoria en enfermos de Ataxia de Friedreich, y expuso en su presentación la vertiente clínica de la investigación en ataxias, la aplicación de los modelos estudiados in vitro para la obtención de células neuronales a los screening farmacológicos.
Agradeció, primeramente, la colaboración técnica y clínica de los otorrinos doctores Scola-Pliego y Medina, cirujanos del Hospital Gregorio Marañón.
La obtención de las células neuronales, progenitoras del bulbo olfatorio se realiza en un proyecto piloto dirigido a las ataxias, y servirá para otras patologías neuromusculares.
La técnica de extracción de las células del bulbo olfatorio, o biopsia, se desarrolla en un
protocolo que incluye dos grupos de donantes: el grupo control de voluntarios sanos, y el
grupo de pacientes de enfermedad neurodegenerativa.
La zona de biopsia es el cornete superior, o septo nasal, y se efectúa mediante un fórceps en condiciones anestésicas apropiadas para cada grupo de donantes.
Una vez extraídas estas células, se les suministra un oncogen para obtener una expansión de la población de células. Posteriormente se elimina el oncogen, y se obtienen genes normales, no cancerígenos.
El doctor Muñoz Blanco presentó a continuación una actualización de los estudios realizados con diferentes agentes farmacológicos para la ataxia en base a la utilización de una escala de asignación sintomatológica (ICARS) y de estudios cardiológicos.
La Dra. Benedicta Catalán, del Servicio de Neurofisiología del Hospital Clínico de Valladolid, expone su trabajo bajo el título de "Ataxias en nuestro medio: un estudio longitudinal en pacientes y evaluación del potencial terapéutico de proteínas neuroprotectoras, base de datos y estudios clínicos".
En primer lugar, expone su preocupación por mejorar la atención al paciente. Faltan
profesionales que se dediquen a los estudios de ataxia, y quedan muchas ataxias por
identificar.
La Dra. trabaja con todo tipo de ataxias, tanto genéticas como esporádicas. El trabajo se realiza de la siguiente manera: En el Hospital de Valladolid se lleva a cabo una extracción de sangre... que va a un banco de muestras en el Instituto Carlos III, de Madrid. Estas muestras se utilizan para estudios genéticos y para estudios con la proteína "Lazarillo" en la Universidad de Valladolid. Además se realiza un estudio fisiológico y una exploración neurológica. Este estudio se repite anualmente.
Las ataxias se caracterizan por:
· Rareza: menos de 20.000 casos en España. La incidencia de la Ataxia de Friedreich es de
4Ž7 casos por 100.000 habitantes.
· Gran variabilidad clínica... tanto en el inicio de la enfermedad, como en su evolución (a veces lenta, otras muy
agresiva). La respuesta a los tratamientos también refleja esta gran variabilidad.
El estudio divide las ataxias en 5 grupos, basándose en los hallazgos en pruebas complementarias (TAC, RM etc…):
1) Las ataxias que tienen todos las pruebas normales (TAC normal, tests normales).Se supone que se trata de una
ataxia cerebelosa
2) Exploración normal, pero potenciales somatosensoriales alterados (SCAs)
3) Ataxia de Friedreich: (Electromiografía normal, potencial somatosensorial alterado,
disfunción del nervio sensitivo periférico)
4) Alteración de miografía y polineuropatía, pero en distinto grado
5) Todos los estudios están alterados: enfermedades multisistémicas, multidegenerativas
La participación en el estudio con Fosfatil-B es voluntaria.
La extracción sanguínea para estudios de investigación del Instituto de Salud Carlos III en
colaboración con todos aquellos centros que lo soliciten se realizará una sola vez, y no se
tiene que repetir.
El Dr. Javier Arpa, neurólogo del Hospital Universitario La Paz, habló sobre los siguientes temas:
a) Resultados del estudio con Idebenona y Riboflavina en pacientes con ataxia de Friedreich
b) Proyecto de ensayo clínico con EPO para ataxias en el Hospital Universitario "La Paz" de Madrid
El Hospital Universitario de "La Paz" es un centro de referencia para las ataxias.
En la actualidad se está llevando a cabo un estudio con la Riboflavina (vit. B2) en 20 pacientes. El estudio aún no ha finalizado. El estudio incluye pacientes con diferentes grados de afectación hasta 75 puntos en la escala ICARS. Los resultados muestran tendencia positiva pero sin significación estadística. No se trata de un estudio placebo- controlado, por lo tanto hay que interpretar los resultados con cautela.
Se comenzará próximamente un ensayo con EPO, doble ciego placebo controlado de 6 meses de duración. Se incluirán 20 pacientes en el grupo experimental, y 10 pacientes en el grupo placebo. Se harán valoraciones de los pacientes incluyendo las escalas ICARS y SARS, además de estudios cardiológicos. Con la colaboración del Dr. Palau se determinará la frataxina basal a los 3 y a los 6 meses.
Está previsto además un ensayo con IGF-1.
Los objetivos de dicho ensayo son determinar la eficacia del IGF-1 en pacientes de grado leve a moderado.
Dosis: 50 ug/ kg dos veces al día administradas de forma subcutánea.
Parece ser que la farmacéutica IPSEN está dispuesta a suministrar IGF-1 a precio asequible, similar al de la GH.
El Dr. Arpa comenta los resultados de los ensayos con Idebenona, un fármaco de probada eficacia para tratar la hipertrofia cardíaca y que además ha mostrado ser seguro dado que no posee toxicidad a altas dosis.
La Dra. Mary Kearney, secretaria de Euro-Ataxia hizo un resumen de los nuevos ensayos programados sobre ataxia de Friedreich : ensayos con quelantes del hierro, pioglitazona, idebenona etc.
Finalmente, D. Gian Piero Sommaruga y Mari Luz González Casas, responsables de FA_babelFAmily, resumieron
los objetivos de este boletín informativo multilingüe sobre ataxia de Friedreich.
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El domingo 17 de junio tuvo lugar la asamblea general de FEDAES.
¡¡Muchas gracias a los organizadores de estas espléndidas jornadas!!.
